Samenvatting van de presentatie door Prof. F. Hendrikse, hoofd universiteitskliniek voor oogheelkunde Maastricht, op de voorlichtingsmiddag van de NVBS op 26 januari 2010 te Eindhoven. door J. Kerssen (Diabetesvereniging Nederland)
Als mensen jaren diabetes mellitus hebben (te hoge waarden van het glucosegehalte van het bloed), kunnen de bloedvaten aangetast worden.
Zo ook de fijne bloedvaatjes in het netvlies (retina). Deze kunnen gaan lekken, waardoor bloed in het oogbolvocht (glasvocht) komt, doordat er wildgroei van vaten (vaatproliferaties of neovascularisaties) kan ontstaan. Een wirwar van nieuwe vaatjes overdekt het netvlies (proliferatieve diabetische retinopathie) met als gevolg vermindering van de zichtkwaliteit.
Ook kunnen er witte vlekken op het netvlies ontstaan (exudaten) door lekkage van eiwitten en vetten (exudatieve diabetische retinopathie). Dit laatste treedt vooral op bij mensen met diabetes mellitus type 2 (DM 2).
Volgens cijfers uit de negentiger jaren heeft na 15 jaar diabetes 97% van de patiënten met DM 1 en 78% van de patiënten met DM 2 in meer of mindere mate diabetische retinopathie.
Dat betekent dat iedere diabetespatiënt regelmatig de ogen moet laten controleren.
Dit controleren gebeurt door een deskundige, die via de pupil het netvlies bekijkt.
Dit kan ook via een foto van het netvlies (fundusfotografie), waarbij de foto wordt beoordeeld.
Behandeling gebeurt door “laseren”. Hierbij wordt een lensje met ingebouwde spiegeltjes tegen het oog geplaatst, zodat de oogarts alle hoekjes van het netvlies kan bereiken. Met een laserstraal worden kleine puntjes in het netvlies “geschroeid”, waardoor de wildgroei van vaatjes verdwijnt en lekken worden gedicht. De exudaten worden door het lichaam opgenomen. Deze behandeling van proliferatieve diabetische retinopathie is in 60% van de gevallen succesvol en geeft, omdat als het ene oog niet goed reageert het ander oog dat nog wel kan doen, 75% reductie van blindheid.
Indien laseren niet voldoet, kan er geopereerd worden. Hierbij worden door een speciaal gebied van het oog waar geen kwetsbare weefsels beschadigd worden (pars plana) dunne instrumenten ingebracht zoals pincetten, waarmee de oogarts handelingen in het oog kan verrichten (trans pars plana vitrectomie).
Risicofactoren die de complicaties van diabetes versnellen zijn: Roken, hypertensie (te hoge bloeddruk), overgewicht, vaatziekte en zwangerschap. Zwangerschap kan bij vrouwen met diabetes een zeer sterke toename van de kans op oogafwijkingen veroorzaken. Vrouwen met diabetes wordt daarom dringend aangeraden om bij zwangerschap, of bij zwangerschapswens, hun ogen te laten controleren. Dit verhoogde risico houdt aan tot 9 maanden na de bevalling.
Bij DM1 ontstaan de oogafwijkingen meestal geruime tijd na het stellen van de diagnose DM1. Daarom is de eerste oogcontrole pas na ca. 5 jaar nadat DM1 is gediagnosticeerd noodzakelijk. DM2 is een ziekte die geleidelijk ontstaat. Dan is er vaak al oogschade (soms wordt zelfs door oogschade DM2 gevonden). Mensen waarbij DM2 wordt gediagnosticeerd wordt daarom aangeraden direct de ogen te laten controleren. Voor de ogen (en vele andere lichaamsdelen) is een goede metabole instelling (goede bloedglucosewaarden) van levensbelang.
Door F. Verbraak MD, phD, oogarts en onderzoeker AMC.
In de Westerse wereld zijn door diabetes veroorzaakte netvliesafwijkingen een belangrijke oorzaak van slechtziendheid en blindheid. Schade aan de kleinste vaten van het lichaam, microvasculopathie, leidt tot netvliesafwijkingen, veroorzaakt door lekkage vanuit de zieke vaten en uitval van vaten. Het is de chronisch verhoogde suikerspiegel die de oorzaak is van deze microvasculopathie en diabetische retinopathie.
Histologie (weefselstudie) laat een verdikking zien van de omhullende membraan, de basaalmembraan rondom de vaatwandcellen, de endotheelcellen (binnenste bekleding van bloedvaten), van de kleinste bloedvaatjes, de capillairen. Ondersteunende cellen, de pericyten, verdwijnen van de vaatwand en er vormen zich uitstulpingen van de haarvaten, microaneurysmata. Capillairen verdwijnen en uiteindelijk kan de doorbloeding van het netvlies dermate tekort schieten dat groeifactoren, bedoeld om nieuwe vaatgroei te stimuleren, in overmaat geproduceerd worden. Deze groeifactoren, waartoe ook VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) behoort dat een zeer belangrijke rol speelt in dit proces, maken vaten van het netvlies zo lek als een mandje, waardoor zich vocht ophoopt m.n. centraal in het netvlies rondom en in de gele vlek, de macula. Dit noemt men diabetisch macula oedeem. Op de langere termijn zal dit de macula beschadigen en neemt het centrale zicht af. Daadwerkelijk gevormde vaatnieuwvormingen zorgen voor lekkage, bloedingen en littekenvorming (fibrosering), op, in en onder het netvlies. Tenslotte kan het netvlies losgetrokken worden en verliest zo zijn functie met desastreuze gevolgen voor het zicht.
In het oog zijn de gevolgen van dit proces zichtbaar: microaneurysmata, kleine bloedinkjes, eiwitophopingen (exudaten), lokale uitval van doorbloeding, wisselend kaliber van de grotere veneuze vaten. Ook een verdikking van het centrale netvlies door lekkage uit de vaten kan waargenomen worden. Bij een zekere omvang van deze verdikking in de buurt van het meest centrale deel van het netvlies, de fovea, spreekt men van klinisch significant macula oedeem. Onderzoek in de 80-er jaren heeft aangetoond dat behandeling met laser in die gevallen de afname van het zicht kan tegenhouden of op zijn minst afremmen. Met gerichte laserbehandeling schakelt de oogarts dan de lekkende plekken in het netvlies uit. Ook vaatnieuwvorming als reactie op uitgebreide gebieden van gestoorde doorbloeding buiten het centrale deel van het netvlies, in de periferie, kan bestreden worden met de laser, waarbij men de niet doorbloede gebieden deels uitschakelt met een patroon van laser spots. Dit noemt men panretinale laserbehandeling.
De meest effectieve behandeling van de microvasculopathie door diabetes is een scherpe instelling van de diabetes. Een goede glucosecontrole kan het risico op het ontstaan van microvasculopathie fors doen afnemen. Echter al te scherpe controle heeft het risico van (frequente) te lage bloedsuikerspiegels, hypoglycaemie, welke op hun beurt ook weer nadelige gevolgen kunnen hebben op de algemene bloedcirculatie. Adequate behandeling van een te hoge bloeddruk en te hoog cholesterol draagt ook bij aan het voorkomen van microcirculatie schade.
Screening van ogen bij patiënten met diabetes om tijdig afwijkingen op te sporen en snel in te grijpen om blijvend verlies aan zicht zoveel mogelijk te voorkomen is belangrijk. Richtlijn is patiënten met type 1 diabetes 5 jaar na de diagnose van de aandoening na te kijken en patiënten met type 2 diabetes direct bij het moment van diagnose. Dit laatste omdat de suikerspiegel bij type 2 patiënten al langer gestoord kan zijn voordat een definitieve diagnose gesteld is. Bij het ontbreken van zichtbare afwijkingen kan daarna jaarlijks gescreend worden. Screening kan direct uitgevoerd worden door een oogarts. Tegenwoordig maakt men ook vaak gebruik van foto's van het netvlies, die op een later moment door een getrainde beoordelaar gezien worden. Bij afwijkingen volgt dan alsnog verwijzing naar een oogarts.
Bij diabetische retinopathie zijn veel ontsteking gerelateerde stoffen betrokken, die ook in verhoogde concentraties in het oog zijn aangetoond. Corticosteroïden zijn zeer goede remmers van ontstekingsverschijnselen. De eerste medicamenteuze behandeling van diabetische retinopathie was de behandeling met een corticosteroid, triamcinolon, dat in het oog geïnjecteerd werd. Het werd gegeven aan patiënten met lang bestaand macula oedeem, dat niet of nauwelijks reageerde op laserbehandeling. Meting van de retinadikte centraal voor en na injectie met triamcinolon toonde een zeer duidelijke afname van de retinadikte aan, het middel leek dan ook effectief, maar helaas verbeterde het zicht van deze ogen niet evenredig. Het middel kende ook vervelende bijwerkingen in de vorm van een stijging van de oogdruk, die soms zelfs geopereerd moest worden om weer te normaliseren, en het optreden bij vrijwel alle patiënten, die nog geen lensoperatie hadden ondergaan, van staar, waarvoor dan vrijwel altijd een lensoperatie nodig was. Tot slot werkte het middel ook slechts kort, tot hooguit 3 maanden, waarna de lekkage weer opnieuw leidde tot macula oedeem. Een vergelijk tussen laserbehandeling en triamcinolon injectie viel dan ook ongunstig uit voor de triamcinolon behandeling en ook een combinatie behandeling bleek niet beter. Wel is laser soms beter uitvoerbaar in een oog met niet al te veel verdikking van de retina.
Basaal onderzoek heeft aangetoond dat VEGF een sleutelrol speelt in het ontstaan van diabetische retinopathie. Inspuiten van VEGF in een oog, uitgevoerd bij dierexperimenten, liet zien dat VEGF alleen al voldoende lijkt om het hele ziektebeeld van de diabetische microvasculopathie na te bootsen: lekkage, vaatuitval, microaneurysmata, bloedingen en vaatnieuwvorming. Afremmen van het VEGF effect werd mogelijk na het ontdekken van een aantal stoffen die VEGF op verschillende manieren kunnen blokkeren. Op dit moment zijn dat voor het oog m.n. ranibizumab, Lucentis, en bevacizumab, Avastin. Beide zijn afgeleid van een antilichaam, dat specifiek de VEGF bindt en uitschakelt. Lucentis is speciaal voor het oog ontwikkeld en voor de behandeling van vaatnieuwvorming bij leeftijdgebonden macula degeneratie geregistreerd. Avastin is geregistreerd voor de behandeling van darmkanker, maar wordt eveneens toegepast voor het oog, waarbij het net zo effectief en veilig lijkt als Lucentis, hoewel dat tot op heden nog niet met goed onderzoek is aangetoond.
Recent is een aantal studies uitgevoerd met Lucentis om de werkzaamheid van VEGF-blokkade bij diabetisch macula oedeem te onderzoeken. Hierbij is maandelijkse injectie met Lucentis vergeleken met laser en met de combinatie van maandelijkse injecties en laser. Verassend genoeg bleek het zicht bij de patiënten na de behandeling met injecties gemiddeld meer te verbeteren dan na laser. De combinatiebehandeling, laser en injecties, was niet beter dan injecties alleen. De totale duur van de behandeling binnen het onderzoek was 1 jaar, langere termijnresultaten zijn nog onbekend.
Op grond van dit onderzoek is de registratie van Lucentis voor de behandeling van diabetisch macula oedeem begin volgend jaar binnen Europa te verwachten en zal deze behandeling beschikbaar komen in Nederland. Tussen registratie van deze behandeling en vergoeding van deze behandeling door de zorgverzekeraars is dan nog een weg te gaan. Het kan dus nog aanzienlijk langer duren voordat Lucentis op grotere schaal kan worden toegepast in Nederland.
Naast een sleutelrol bij het ontstaan van het centrale diabetisch macula oedeem is VEGF ook de belangrijkste aandrijver van het proces van vaatnieuwvorming bij diabetespatiënten met uitval van vaten buiten het centrale deel van het netvlies. Blokkade van VEGF blijkt ook bij deze patiënten een zeer effectief middel om dit proces te stoppen. Uiteindelijk zal laser van de perifere retina wel noodzakelijk blijven om het proces blijvend te stoppen, maar VEGF-remmers kunnen in de acute fase tijd winnen om ernstiger complicaties te voorkomen.
Naast diabetische retinopathie en soms als onderdeel van diabetische retinopathie komen afsluitingen voor van de grotere retina veneuze vaten. Soms van het meest centrale veneuze vat, waardoor in 1 keer de gehele retina doorbloeding verstoord wordt, soms van een kleinere aftakking, waardoor een deel van het netvlies zijn normale doorbloeding mist. Deze acute doorbloedingsstoornis leidt tot lokale uitval van vaten, waarbij ook weer ontsteking ontstaat en VEGF vrijkomt met alle gevolgen van dien. Ook hierbij kan dit leiden tot macula oedeem en vaatnieuwvorming met als uiteindelijke gevolg blijvend zichtverlies.
Behandeling met een zogenaamde 'implant', een zeer klein staafje gemaakt van een langzaam oplossend polymeer, waaruit gedurende een paar maanden een corticosteroid vrijkomt, liet een verbetering zien van het zicht vergeleken met geen behandeling. Deze implant, Ozurdex, kan geïnjecteerd worden in het oog, vergelijkbaar met anti-VEGF injecties. Het effect was het grootst na 2 maanden en nam daarna langzaam weer af. Bijwerkingen, zoals oogdrukstijging en staarvorming, kwam zeker vaker voor, maar leek minder vaak en minder ernstig vergeleken met de bekende bijwerkingen van triamcinolon. Ozurdex is op dit moment weliswaar in Europa geregistreerd voor de behandeling van veneuze afsluitingen, maar nog niet leverbaar in Nederland en wordt ook nog niet vergoed door de zorgverzekeraars.
Remming van VEGF, met Lucentis injecties, bleek bij recent onderzoek ook effectief in de bestrijding van het centrale oedeem, met een verbetering van het zicht. Deze verbetering trad op bij meer patiënten en leek ook groter dan de verbetering na behandeling met Ozurdex. De patiënten in beide studies verschilden echter in een aantal belangrijke opzichten, zoals bijvoorbeeld de duur van het macula oedeem voordat behandeling gestart werd, dus hierover kan eigenlijk geen uitspraak gedaan worden. Opnieuw zijn van de Lucentis behandeling alleen korte termijn - in genoemde studies maar 6 maanden - resultaten bekend. Toch zal Lucentis binnenkort in Amerika voor deze toepassing geregistreerd worden, in Europa zal dat echter langer duren, omdat men in Europa eerst langere termijnresultaten wil afwachten. Van Avastin verwacht men een soortgelijke effectiviteit, maar ook hier ontbreekt een definitieve studie om dit te bewijzen.
Concluderend lijkt de medicamenteuze behandeling van diabetische retinopathie en veneuze afsluitingen met anti-VEGF middelen effectief en veilig. De korte termijnresultaten zijn zeer bemoedigend, met voor wat betreft het gezichtsvermogen soms een spectaculaire verbetering. De lange termijnresultaten zijn echter nog niet bekend. Mogelijk geven combinatiebehandelingen van anti-VEGF injecties met laser en/of implants met verlengde werking betere of meer blijvende resultaten. Het is noodzakelijk deze nieuwe mogelijkheden op te nemen in de behandelstrategie voor deze aandoeningen. Hierover is de oogheelkunde wereldwijd in beraad, ook in Nederland.